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撰文：医学界剪辑组

痴肥并非单一性状，而是一种由核心神经系统与脂肪组织共同调控的系统性疾病，其遗传基础高度复杂，永恒以来难以被传统单一性状全基因组关联盘问（GWAS）全面领悟。现存盘问多以体重指数（BMI）算作痴肥表型，但无法区天职脏脂肪、肝脏脂肪等对代谢和风险具有决定性影响的脂肪散布类型，闭幕了对痴肥遗传机制及精确烦躁靶点的发现。

近日，安徽医科大学校长、中国科学时刻大学讲席说明翁建平、郑雪瑛盘问员团队在双一区期刊Metabolism（IF=11.9） 发表了题为“Integrative Functional Genomics and Fine-Mapping Identify Regulatory Mechanisms of Multivariate Obesity GWAS and Its Cardiometabolic Implications”的盘问论文，通过构建多性状、多组学整合分析框架，系统揭示了痴肥背后的“神经-脂肪调控轴”遗传机制，为精确代谢烦躁提供了全新的遗传学依据。该盘问在中国科学院政策性先导科技专项（B 类）、国度重心研发谋略、国度当然科学基金联结基金紧要名目、安徽省临床医学盘问与滚动专项及安徽省栽培厅高校科研名目等多项基金资助下完成。安徽医科大学博士盘问生王穗健、刘四化为论文共同第一作家。

超300万样本深挖痴肥风险基因

该盘问整合体重指数（BMI）、腰身、体脂率、内脏脂肪和肝脏脂肪五项弊端痴肥相干性状，诈骗基因组结构方程模子（Genomic SEM）构建潜在多变量痴肥表型（mvObesity），并在进步300万灵验样本量 的基础上开展多变量全基因组关联分析。

盘问遵循流露，多变量分析共断然出548个痴肥相干遗传位点，其中45个为传统单性状 GWAS未能发现的新信号，显赫提高了遗传发现智商。进一步结合脂肪组织染色质可及性、增强子-运行子互作、eQTL数据以及转录组和卵白组遗传展望分析（TWAS / PWAS），盘问团队从非编码变异开赴，系统领悟了其潜在的调控靶基因。

通过精采定位与多组学凭证整合，盘问最终优先筛选出150个高置信度候选基因。功能富集分析流露，这些基因不仅参与脂质代谢和转录调控进程，okooo更显赫富集于神经信号传导、突触结构和神经发育相干通路，领导核心神经系统在痴肥发生中的弊端调控作用。MAGMA分析进一步揭示，这些基因在小脑、海马、下丘脑、伏隔核等脑区呈现显赫富集，指向跨组织的神经-代谢调控集聚。

图1

在单细胞层面，盘问发现痴肥相干遗传风险主要富集于脂肪前体细胞、前脂肪细胞和平滑肌细胞，并在脑组织中显赫富集于内皮细胞、免疫细胞和胶质细胞。多组织TWAS与单细胞转录组分析一致扶植神经系统与脂肪组织之间存在协同的转录调控阵势。

图2

值得蔼然的是，盘问还在多个沉寂东谈主群的血浆卵白组参考部队中考据了部分弊端基因在卵白水平上的遗传效应，其中CADM2、PCSK1、SLIT2等基因在多个部队中发达出一致关联，进一步增强了遵循的肃肃性与滚动后劲。

此外，全基因组及局部遗传相干分析流露，mvObesity与心力清苦、冠心病、房颤、非乙醇性脂肪肝及多项脂卵白代谢表型存在显赫遗传肖似，领导痴肥相干遗传变异在心血管-代谢疾病中的野蛮多效性作用。

通过整合精采定位、转录组、卵白组、单细胞抒发、遗传共定位等七个层面的沉寂凭证，盘问最终锁定了一批高度一致的核心调控基因，包括MED13L、GBE1、CADM2、PIK3R3、ERBB4、PTK2B和TCF7L2等。这些基因在脂肪与脑组织中呈现高度一致的遗传调控信号，组成潜在的“神经-脂肪调控要津”。

小结

该盘问通过多变量GWAS与多组学整合分析，系统形色了痴肥的跨组织遗传调控集聚，初次从遗传学层面明确薄情“神经-脂肪调控轴”在痴肥发生与心代谢并发症中的核心作用。该盘问不仅为阐明痴肥的系统性试验提供了新的表面框架，也为改日基于遗传凭证的精确代谢烦躁和靶点竖立奠定了坚实基础。

牵累剪辑丨蕾蕾

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